Zombier finnes ikke. Eldgamle celler gjør det – og på noen måter er de merkeligere enn noe annet fra en skrekkfilm: de er i live, de er metabolsk aktive, og de nekter å dø etter planen.Den vandøde metaforen får stemningen riktig og biologien feil på en avgjørende måte.Disse cellene sluttet aldri å leve. De sluttet bare å gjøre jobben sin, og begynte å lekke betennelsessignaler i stedet.
Alderdom begynner som en sikkerhetsavgjørelse. Når telomerer eroderer, DNA opprettholder skade, eller et onkogen som RAS presser gasspedalen for hardt, treffer en celle bremsen ved deling i stedet for å risikere å bli kreft. Alarmen går gjennom ATM/ATR-sjekkpunktet - den fosforylerte histonen -H2AX er det molekylære nødflagget som er plantet ved DNA-brudd - og to bremsebaner gjør selve stoppingen: p53–p21-aksen, utløst av DNA-skade, og p16–Rb-aksen, som reagerer på dels (reskriptiv og e-risk) belastning. faktorer og polycomb-repressoren BMI1).p21 og p16 konvergerer på cyklin-CDK-maskineriet, og holder Rb i sin aktive form for å håndjerne E2F.Delingen stopper. Det gjør ikke cellen.
Det som følger er ombyggingen som laboratorieforskere bruker for å oppdage disse cellene – og her trenger originalteksten tre korrigeringer. Lamin B1 avtar, og destabiliserer formen og arkitekturen til kjernefysiske konvolutten (den bokstavelig talt "sprekker"). SA- -galaktiviteten øker – men det er en lysosomal enzymaktivitet lest ved pH 6,0, ikke et protein som "akkumuleres i cytoplasmaet", og det er ikke eksklusivt for alderdom: lysosomal overbelastning lyser det også opp. Og SAHF, de heterokromatiske fokusene, er for det meste et cellekulturfenomen av onkogenindusert senescens; deres rolle i levende hud er omdiskutert.Detaljer betyr noe, fordi markører er hvordan feltet måler ting.
Den skumle delen kommer deretter. Under NF-κB og C/EBP monterer senescentceller et fullstendig sekretorisk program - SASP: IL-6, IL-8, TNF-, MMPs. På kort sikt er dette en funksjon, ikke en feil: den tilkaller immunceller til å fjerne skadet vev, som er en del av hvordan sår gror.Over år har akkumuleringen av disse sekretoriske cellene snudd programmet til "betennende" - et giftig nabolag der kollagen brytes ned, fibroblaster mister funksjon og melanocytter får motstridende signaler.
Hvorfor dør ikke disse cellene bare? Delvis fordi de lener seg på anti-apoptotiske Bcl-2-familieproteiner - Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w - for å overleve. Det er en sårbarhet, ikke en styrke. Senolytics er bygget på akkurat dette: navitoclax (ABT-263) dreper senescent celler ved å målrette den Bcl-2-familien avhengighet, og dasatinib-pluss-quercetin-kombinasjonen har allerede nådd mennesker - first-in-human piloter i 2019 redusert senescent cellebyrde hos pasienter, og mer enn tretti er under planlegging av forsøk.Dette er ekte medisin på gang.
For hudpleie er oversettelsen mer beskjeden – og, ærlig talt, mer interessant.Det realistiske kosmetiske målet er ikke å drepe senescent celler (senolyse er stoffets territorium); det demper produksjonen deres.Det er den senomorfe vinkelen: rapamycin og metformin reduserer senescensmarkører i menneskelig hud, og p16INK4a – som akkumuleres med alderen i både epidermale og dermale deler av menneskelig hud, en av de mest robuste aldringsbiomarkørene vi har – blir en målbar avlesning i biopsier. Å forstå zombiecellen handler ikke om å utrydde den. Det handler om å skru ned støyen.